İlaç keşfi ve gelişimi
İlaç geliştirme süreci
Geliştirilebilecek ve pazarlanabilecek kimyasal bileşikleri tanımlamak için çeşitli yaklaşımlar kullanılmaktadır. Farmasötik geliştirme için gereken kimyasal ve biyolojik bilimlerin mevcut durumu, 5.000-10.000 kimyasal bileşiğin, insanlarda kullanımı onaylanan her yeni ilaç için laboratuvar taramasına tabi tutulması gerektiğini belirtir. Tarama yapılan 5.000-10.000 bileşiğin yaklaşık 250'si klinik öncesi teste, 5 tanesi klinik teste girecektir. Bir ilacın keşfinden pazarlamasına kadar genel süreç 10 ila 15 yıl sürebilir. Bu bölümde, endüstrinin yeni ilaçları keşfetmek ve geliştirmek için kullandığı bazı süreçler açıklanmaktadır. Akış şeması, bu gelişim sürecinin genel bir özetini sunar.
Araştırma ve keşif
İlaçlar, ilaçların geliştirilmesi ve üretimi ile ilgilenen karmaşık bir dizi kamu ve özel kuruluş tarafından yürütülen faaliyetlerin bir sonucu olarak üretilmektedir. Bu sürecin bir parçası olarak, kamu tarafından finanse edilen birçok kurumdaki bilim adamları kimya, biyokimya, fizyoloji, mikrobiyoloji ve farmakoloji gibi konularda temel araştırmalar yapmaktadır. Temel araştırmalar, neredeyse her zaman, özellikle bir ürünün veya buluşun geliştirilmesine yönelik olmaktan ziyade, doğal maddeler veya fizyolojik süreçlerin yeni anlayışını geliştirmeye yöneliktir. Bu, kamu kurumlarındaki ve özel sektördeki bilim insanlarının yeni bilgileri geliştirmeye yeni bilgiler uygulamalarını sağlar. Bu süreçteki ilk adımlar büyük ölçüde çeşitli araştırma kurumlarında ve üniversitelerde çalışan temel bilim adamları ve doktorlar tarafından gerçekleştirilir. Çalışmalarının sonuçları bilimsel ve tıbbi dergilerde yayınlanmaktadır. Bu sonuçlar, ilaç keşfi için potansiyel yeni hedeflerin belirlenmesini kolaylaştırmaktadır. Hedefler bir ilaç reseptörü, bir enzim, bir biyolojik taşıma işlemi veya vücut metabolizmasında yer alan diğer herhangi bir işlem olabilir. Bir hedef belirlendikten sonra, bir ilacın keşfi ve geliştirilmesi ile ilgili kalan çalışmaların büyük bir kısmı ilaç şirketleri tarafından yürütülür veya yönlendirilir.
Bilimsel bilginin ilaç keşfine katkısı
İki antihipertansif ilaç sınıfı, bir vücut sistemi hakkında geliştirilmiş biyokimyasal ve fizyolojik bilginin ilaç gelişimine nasıl katkıda bulunduğunun bir örneği olarak hizmet eder. Hipertansiyon (yüksek tansiyon), kardiyovasküler hastalıkların gelişimi için önemli bir risk faktörüdür. Kardiyovasküler hastalıkları önlemenin önemli bir yolu yüksek tansiyonu kontrol etmektir. Kan basıncı kontrolünde yer alan fizyolojik sistemlerden biri renin-anjiyotensin sistemidir. Renin böbrekte üretilen bir enzimdir. Anjiyotensin üretmek için bir kan proteinine etki eder. Bu sistemin biyokimyası ve fizyolojisinin ayrıntıları, dünyanın dört bir yanındaki hastanelerde, üniversitelerde ve devlet araştırma laboratuvarlarında çalışan biyomedikal bilim adamları tarafından çalışıldı. Renin-anjiyotensin sisteminin fizyolojik etkisinin üretiminde iki önemli adım, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) ile aktif olmayan anjiyotensin I'in aktif anjiyotensin II'ye dönüştürülmesi ve anjiyotensin II'nin AT1 reseptörleri dahil fizyolojik reseptörleri ile etkileşmesidir. Anjiyotensin II, kan basıncını yükseltmek için AT1 reseptörleri ile etkileşime girer. Bu sistemin biyokimyası ve fizyolojisi bilgisi, bilim insanlarına anormal derecede yüksek tansiyonu düşürmek için yeni ilaçların geliştirilebileceğini önerdi.
ACE'yi inhibe eden bir ilaç, anjiyotensin II oluşumunu azaltacaktır. Azalan anjiyotensin II oluşumu, AT1 reseptörlerinin aktivasyonunun azalmasına neden olur. Bu nedenle, ACE'yi inhibe eden ilaçların kan basıncını düşüreceği varsayılmıştır. Bu varsayım doğru çıktı ve ACE inhibitörleri adı verilen bir antihipertansif ilaç sınıfı geliştirildi. Benzer şekilde, AT1 reseptörlerinin kan basıncı korunmasındaki rolü anlaşıldıktan sonra, AT1 reseptörlerini bloke edebilen ilaçların antihipertansif etkiler üreteceği varsayılmıştır. Bir kez daha, bu varsayım doğru çıktı ve ikinci bir antihipertansif ilaç sınıfı, AT1 reseptör antagonistleri geliştirildi. Agonistler fizyolojik reseptörleri aktive eden ilaçlar veya doğal olarak oluşan maddelerdir, oysa antagonistler bu reseptörleri bloke eden ilaçlardır. Bu durumda, anjiyotensin II, AT1 reseptörlerinde bir agonisttir ve antihipertansif AT1 ilaçları antagonistlerdir. Antihipertansifler, ilaç geliştirme için kurşun kimyasalları tanımlamak için büyük ölçekli tarama testleri için yararlı olan yeni ilaç hedeflerini keşfetmenin değerini göstermektedir.
İlaç taraması
Bileşik kaynakları
Kimyasal bileşiklerin potansiyel farmakolojik etkiler açısından taranması, ilaç keşfi ve gelişimi için çok önemli bir süreçtir. Neredeyse dünyadaki her kimya ve ilaç şirketi, onlarca yıldır sentezlenen bir kimyasal bileşikler kütüphanesine sahiptir. Tarihsel olarak, çok çeşitli kimyasallar bitkiler, hayvanlar ve mikroorganizmalar gibi doğal ürünlerden elde edilmiştir. Üniversite kimyacılarından daha birçok kimyasal bileşik mevcuttur. Ek olarak, otomatik, yüksek verim, kombinatoryal kimya yöntemleri yüz binlerce yeni bileşik eklemiştir. Bu milyonlarca bileşikten herhangi birinin, ilaç haline gelmelerini sağlayacak özelliklere sahip olup olmadığı, hızlı, yüksek verimli ilaç taraması yoluyla keşfedilmeye devam etmektedir.
Kurşun kimyasal tanımlama
Paul Ehrlich'in, sifiliz için ilk etkili ilaç tedavisi olarak arsfenaminin gelişmesine neden olan 606 kimyasalın taranması yıllar aldı. Ehrlich'in başarısından (1910) 20'nci yüzyılın ikinci yarısına kadar, potansiyel yeni ilaçlar için tarama testlerinin çoğu neredeyse sadece sıçan ve fare gibi tüm hayvanlardaki ekranlara dayanıyordu. Ehrlich bileşiklerini sifilizli farelerde taradı ve prosedürlerinin çağdaşlarınınkinden çok daha etkili olduğu kanıtlandı. 20. yüzyılın ikinci kısmından bu yana, otomatik in vitro tarama teknikleri on binlerce kimyasal bileşiğin tek bir günde etkinlik açısından taranmasına izin vermiştir. Büyük kapasiteli in vitro ekranlarda, tek tek kimyasallar küçük, test tüpü benzeri mikrotiter plakalarında ilaç hedefleri ile karıştırılır ve kimyasalların ilaç hedefleri ile arzu edilen etkileşimleri çeşitli kimyasal tekniklerle tanımlanır. Ekranlardaki ilaç hedefleri hücresiz olabilir (enzim, ilaç reseptörü, biyolojik taşıyıcı veya iyon kanalı) veya kültürlenmiş bakteri, maya veya memeli hücreleri içerebilir. İstenen yollarla ilaç hedefleri ile etkileşime giren kimyasallar, kurşun olarak bilinir ve daha fazla gelişimsel testlere tabi tutulur. Ayrıca, kurşun bileşiği ideal görünmüyorsa, biraz değiştirilmiş yapılara sahip ilave kimyasallar sentezlenebilir. Bir kurşun kimyasal madde belirlendikten sonra, gelecekteki insan güvenliğini ve etkinliğini tahmin etmek için farmakoloji ve toksikolojide birkaç yıllık hayvan çalışmalarına tabi tutulacaktır.
Doğal ürünlerden kurşun bileşikleri
Yeni ilaçlar bulmanın bir diğer çok önemli yolu, kimyasalları doğal ürünlerden izole etmektir. Digitalis, efedrin, atropin, kinin, kolşisin ve kokain bitkilerden saflaştırıldı. Tiroid hormonu, kortizol ve insülin başlangıçta hayvanlardan izole edilirken, penisilin ve diğer antibiyotikler mikroplardan türetilmiştir. Birçok durumda, bitki kaynaklı ürünler, sanayileşmiş ülkelerden bilim adamları tarafından “keşiflerinden” önce, dünyanın dört bir yanından yerli halklar tarafından yüzlerce veya binlerce yıl boyunca kullanılmıştır. Çoğu durumda bu yerli halklar hangi bitkilerin tıbbi değeri olduğunu öğrendikleri gibi öğrendikleri gibi öğrendikleri gibi deneme ve yanılma. Etnofarmakoloji, izole veya ilkel insanlar tarafından kullanılan tıbbi ürünlerin modern bilimsel teknikler kullanılarak araştırıldığı bir tıp biliminin dalıdır. Bazı durumlarda arzu edilen farmakolojik özelliklere sahip kimyasallar izole edilir ve sonunda doğal üründe tanınan özelliklere sahip ilaçlar haline gelir. Diğer durumlarda, doğal üründe benzersiz veya olağandışı kimyasal yapılara sahip kimyasallar tanımlanır. Bu yeni kimyasal yapılar daha sonra potansiyel farmakolojik veya tıbbi değere sahip olup olmadıklarını belirlemek için ilaç taramalarına tabi tutulur. Bu kimyasal yapıların ve bunların sentetik analoglarının, doğal üründen farklı olarak kullanımları olan ilaçlar olarak geliştirildiği birçok durum vardır. Böyle bir bileşik, Pasifik porsuklarından (Taxus brevifolia) izole edilen önemli antikanser ilaç taksolüdür.
