Talidomid, ilaçtaki bileşik başlangıçta ciddi fetal malformasyonlara neden olduğunu keşfedene kadar sakinleştirici ve antiemetik olarak kullanılır. Talidomid, 1950'lerin ortalarında Batı Almanya'da geliştirildi ve uyuşukluk ve uykuya neden olduğu bulundu. İlaç, yüksek dozlarda bile az yan etki ve çok az toksisite ile veya hiç toksisite ile alışılmadık derecede güvenli görünüyordu. Daha ileri testler, talidomidin, hamile kadınlarda bulantı ve sabah bulantısı ile ilişkili diğer semptomları hafifletmek için özellikle uygun olduğunu ortaya koydu. İlacın, bazı memelilerin fetüsleri üzerindeki potansiyel olarak zararlı etkileri test sırasında tanınmamıştır.
Teratojenik etkiler
Talidomid, 1958'den başlayarak 40'tan fazla ülkede sabah bulantıları için bir tedavi olarak piyasaya sürüldü. Yakında teratojenik etkileri olduğu bulundu - erken hamilelik sırasında ilacı alan annelerden doğan bebeklerde ciddi malformasyonlar üretildi. Bunlar arasında phocomelia (kollarda ve bacaklarda uzun kemiklerin gelişmediği “mühür uzuvları”) ve dış kulağın yokluğu veya malformasyonu, gözün füzyon kusurları ve normal açıklıkların yokluğu gibi diğer deformiteler vardı. gastrointestinal sistem. Fetuslar, ilacın etkilerine sadece gebe kaldıktan sonraki 27 ila 40 gün arasında savunmasızdır, ancak ilaç yine de yaklaşık 5.000 ila 10.000 bebekte deformitelere neden olmuştur. Bu etkiler bir kez bilindiğinde, talidomid 1961-62 yıllarında piyasadan çıkarıldı. Amerika Birleşik Devletleri'nde, Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) talidomidi onaylamak için yavaştı, bu yüzden hiçbir zaman orada klinik kullanım için dağıtılmadı.
Uzun yıllar boyunca talidomidin insanlarda doğum kusurlarına neden olduğu mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. 1950'lerin sonlarında doktorlar ve farmakologlar, talidomidin bir fetüste deformasyonlara neden olabileceğinden şüpheleniyorlardı. Sorun, talidomidin sadece insan fetal gelişimindeki belirli zamanlarda zararlı olması nedeniyle karmaşıktı. 1990'larda bilim adamları talidomidin güçlü bir anjiyogenez inhibitörü (kan damarı oluşumu) olduğunu keşfettiler. 2000'lerin başında civciv embriyolarında talidomidin uzuv gelişimi üzerindeki etkilerini araştıran araştırmacılar, ilacın anjiyogenez inhibisyonunun fetal gelişim sırasında uzuvların malformasyonuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. Ayrıca, embriyoların talidomide maruz kalmasının gelişmekte olan civcivin belirli dokularında damar gelişiminin geçici olarak inhibe edilmesiyle sonuçlandığını, ancak diğer dokularda kalıcı damar kaybına neden olduğunu buldular. Embriyoların ekstremite kusurları ile ölüp ölmediği ya da hayatta kaldığı, öncelikle ilaç maruziyetinin zamanlamasına bağlıydı. Doku seçiciliği ve ilaç uygulamasının zamanlamasının, 1950'lerin sonlarında ve 1960'ların başında talidomid ile ilişkili uzuv defektleri ile doğan insanlarda gözlenen malformasyonun değişkenliğini ve derecesini etkileyen temel faktörler olduğundan şüphelenildi.
Talidomid, normal olarak embriyonik gelişim sırasında aktif olan sereblon olarak bilinen bir proteine bağlanır. Sereblonun gelişimdeki kesin rolü iyi anlaşılmamış olsa da, araştırmalar talidomide bağlanmasının, zebra balıklarında ve civciv embriyolarında sırasıyla yüzgeç ve uzuv gelişiminde anormalliklere yol açtığını göstermiştir. İlacın anjiyogenez üzerindeki önleyici etkilerinin ve sereblona bağlanmasının, uzuv kusurlarının üretilmesinde birlikte çalışıp çalışmadığı belirsizdir.
